Komputerowe modelowanie dynamiki białek transportowych i ich oddziaływań z ligandami

Celem prezentowanych w tej rozprawie badań było opracowanie oraz ulepszenie i sprawdzenie nowych metod teoretycznej analizy dynamiki białek i prostych układów modelowych o znaczeniu biologicznym. Szczególną uwagę zwrócono na oddziaływania białek transportowych - leghemoglobiny, mioglobiny i transtyretyny z ligandami naturalnymi oraz z ligandami sztucznymi. Do badania tych bardzo ważnych w biologii molekularnej systemów wykorzystano stosunkowo nowe, bądź mało zbadane, metody molekularnej fizyki obliczeniowej - metodę lokalnie wzmocnionego próbkowania, metody zaburzeniowego obliczania zmian energii swobodnej FREP/LES i TI/LES, metodę obliczania ścieżki reakcji poprzez minimalizację całki drogi SPW. Uzyskano szereg ciekawych wyników, które są opisane w rozprawie. Na przykład, dzięki zastosowaniu tych niestandardowych metod, autorowi udało się po raz pierwszy wyznaczyć klasyczną ścieżkę reakcji dyfuzji liganda CO w biocząsteczce złożonej aż z 1471 atomów.

Metoda lokalnie wzmocnionego próbkowania (Wprowadzenie * Opis metody LES * Zalety metody LES - analiza numeryczna * Metoda LES, a inne metody polepszania próbkowania przestrzeni konformacyjnej * Dyskusja problemu ekwipartycji energii * Implementacje numeryczne * Zastosowania metody LES do badania białek transportowych)
Metoda SPW - obliczanie ścieżki reakcji poprzez minimalizację całki drogi z funkcją celu (Wprowadzenie * Opis metody SPW * Obliczanie ścieżki dyfuzji CO w leghemoglobinie * Metoda SPW z selekcją * Opis ścieżek reakcji * Inne metody globalne obliczania ścieżek reakcji)
Nowe metody obliczania wielkości termodynamicznych oparte na lokalnie wzmocnionym próbkowaniu przestrzeni konfiguracyjnej (Wprowadzenie * Metoda TI/LES * Metoda FREP/LES)
Rola strony proksymalnej w kontroli kinetyki wiązania liganda w białkach hemowych (Wprowadzenie * Dynamika molekularna mutantów deoksymioglobin H93G ťSperm WhaleŤ i ťHomo SapiensŤ z egzogennymi ugandami proksymalnymi * Dynamika molekularna mutantów proksymalnych S92X deoksymioglobin ťSperm WhaleŤ i ťHomo SapiensŤ * Modelowanie rekombinacji NO (tlenku azotu) z grupą hemową- rola strony proksymalnej)
Prosta metoda modelowania dynamiki sond fluorescencyjnych ze stanami tict w białkach (Wprowadzenie * Natura stanów emisyjnych donorowo-akceptorowych pochodnych naftalenu * Sondy fluorescencyjne w białkach - fotofizyka i dynamika * Podsumowanie rozdziału 6)
Oddziaływanie hormonów tarczycy z transtyretyną (Wprowadzenie * Dynamika kompleksów T2-TTR)

W. Nowak